23살의 의대생 에르네스토 게바라(일명 푸세). 호기심 많고 열정이 넘치는 그는 엉뚱한 생화학도이자 마음이 맞는 친구 '알베르토 그라나도'와 함께 4개월간 전 남미대륙을 횡단하는 여행을 결심한다. 낡고 오래된 '포데로사'라는 이름의 모터사이클에 몸을 싣고, 안데스산맥을 가로질러 칠레 해안을 따라 사막을 건넌 후, 아마존으로 뛰어들겠다는 원대한 계획을 세운 것. 어릴 적부터 천식을 앓고 있는 푸세. 하지만 젊은 날 라틴아메리카 대륙을 횡단하고야 말겠다는 의지만은 누구보다 드높다.

당찬 각오로 이들의 여행은 시작됐지만 현실은 그리 만만치가 않다. 하나밖에 없는 텐트가 태풍에 날아가고, 칠레에서는 정비사의 아내에게 추근댔다는 오해를 받아 쫓겨나기에 이른다. 설상가상으로 유일한 이동 수단인 모터사이클 마저 소떼와 부딪쳐 완전히 망가지면서 여행은 점점 고난 속으로 빠져든다.

푸세와 알베르토는 이제 모터사이클 대신 걸어서 여행을 계속한다. 점점 퇴색 되어가는 페루의 잉카유적을 거쳐 정치적 이념 때문에 일자리를 잃은 사람들이 몰리는 추끼까마따 광산에 이르기까지. 그들은 지금까지 자신들이 알고 있던 현실과는 다른 세상의 불합리함에 점차 분노하기 시작한다.